Shinrei Tantei Yakumo kể về cậu nam sinh tên Saitou Yakumo, cậu không phải là một con người bình thường, khi sinh ra cậu đã mang 2 màu mắt khác nhau. Vậy điều này khiến cho cậu có gì đặc biệt hơn người? Người ta đồn rằng đó chính là khả năng nhìn thấy những hồn ma còn vương vấn trên cõi trần chưa thể siêu thoát. Một ngày nọ, Ozawa Haruka đến tìm cậu để nhờ giúp đỡ về một vụ án.
Vào năm 1604, bốn năm sau trận chiến lịch sử Sekigahara. Người dân đang cố gắng khôi phục lại cuộc sống từ hậu quả của nó và tận hưởng sự thái bình vừa đạt được. Trong bối cảnh đó, Yuya Shiina, một nữ săn tiền thưởng từ việc bắt tội phạm, đã tóm một thầy thuốc lang thang, yêu chuộng hòa bình Mibu Kyoshiro vì tội ăn “quịt”. Đang tìm cáchdẫn Kyoshiro đi báo quan, đột ngột một con quái vật kì dị xuất hiện, đòi giết Kyoshiro. Trong khoảnh khắc cận kề cái chết, mắt của Kyoshiro chuyển sau màu đỏ
Câu chuyện xoay quanh một nhóm học sinh trung học, mỗi người đều có một khả năng đặc biệt . Họ bị nhốt trong trường và cách duy nhất để thoát ra là phải hạ thủ một người khác mà không để bị lộ. Sau vụ án, những người còn lại phải mạo hiểm mạng sống của mình để tìm ra ai là hung thủ!
Câu chuyện chủ yếu xoay quanh Ryogi Shiki, người thừa kế thành công sau nhiều thế hệ của gia đình Ryogi. Tỉnh dậy sau khi hôn mê 2 năm, Shiki phát hiện mình sở hữu một khả năng kì lạ: Đôi mắt thần bí nhìn thấy cái chết. Với một con dao làm vũ khí, Shiki đối mặt, chiến đấu và tiêu diệt những thứ từ siêu nhiên đến kì bí để khám phá quá khứ của chính mình.
Oribe Mafuyu và Yamanobe Tomo là đôi bạn thân thiết từ thuở nhỏ. Sau khi cha của Tomo đột nhiên biến mất mà không rõ lý do, cả 2 theo học tại một ngôi trường có tên là học viện thánh Mihailov