bối cảnh tại quận Ikebukuro của Tokyo, tập trung vào hai người bạn thời thơ ấu tên là Mio và Shin. Mio có tình cảm với Shin và luôn nghĩ về cậu, nhưng chưa bao giờ dám nói ra cảm xúc của mình.
Năm 2077, thế giới hiện đại với các công cụ, máy móc hoạt động tinh xảo nhưng lại tiềm tàng một mối đe dọa to lớn với loài người khi Nhật Bản cho phát triển công nghệ người máy sinh học. Đó là điều mà Liên Hợp Quốc cấm. Một nhóm đặc nhiệm tức tốc được cử đến Nhật Bản, thâm nhập điều tra sự việc và họ đã bất ngờ khám phá ra rằng, Nhật Bản giờ chỉ là 1 hòn đảo đầy hoang mạc.
The year is 21XX. Reploids are commonplace now, after Dr. Cain rediscovered Dr. Lights old lab and based several designs off of Dr.Lights original, called "Megaman X." X, meanwhile, has joined the Maverick Hunters, and works with unit leader Zero under the command of General Sigma. It is their job to terminate rogue reploids, those who have become violent.
Sau sự kiện của Dead Space, tập đoàn C.E.C đã mất liên lạc với tàu USG Ishimura và căn cứ trên hành tinh Aegis VII. Không lâu sau đó, tàu USG O’Bannon được cử đi để điều tra tình hình, nhưng mọi chuyện đã không diễn ra một cách suông sẻ khi họ tìm thấy mảnh vỡ của Red Marker trên bề mặt của hành tinh đã bị tàn phá này.
Vào năm 2142, trái đất đang đứng trên bờ vực thảm hoạ diệt vong. Bầu khí quyển ô nhiễm trầm trọng. Lúc này, chính quyền các nước nghiên cứu, tạo ra Ecoban, một thành phố có khả năng "tự sinh trưởng", được xem như một con thuyền Noah thứ hai, giúp nhân loại tránh khỏi cảnh diệt vong. Nguồn thức ăn của Ecoban không gì khác ngoài sự ô nhiễm. Những tưởng mọi chuyện sẽ tốt đẹp nhưng chính sự thối nát của chính quyền Ecoban lại sẵn sàng tạo nên một thảm kịch mới.